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      滅菌工藝的開發和驗證

      發布日期:2016-07-01 10:44

      時間:2016-07-01 10:44:55

      1, 兩種滅菌方法
        蒸汽-濕熱滅菌工藝開發和應用,可采用兩種方法:過度殺滅法(the overkill method)和生物負載法(the bioburden method)。生物負載法也可稱為存活概率法。
       
      1.1 過度殺滅法
        工業上蒸汽滅菌周期的設定和應用,一般使用過度殺滅法(the overkill method)。使用過度殺滅法的目標是確保達到一定程度的無菌保證,而不管裝載物的實際負載生物的數量多少和抗熱性如何。假定生物負載的數量和耐熱值設為如下水平:
      N0=106
      D121=1分鐘
      Z=10℃
        為了達到無菌保證水平SAL小于10-6,NF=10-6,利用上面這些數值,可以計算出為達到致死率所需的FPHY和FBIO如下:
      F0=D121×(LogN0-Log NF)=12分鐘
        很少發現自然生成的微生物擁有超過0.5分鐘的D121值。過度殺滅法假設的生物負載數量和抵抗力都要高于實際。大多數微生物的耐熱性都要比這低,因此能夠提供很高程度的無菌保證。
        即便采用蒸汽-濕熱滅菌工藝為過度殺滅法(the overkill method),仍然需要對被滅菌產品的初始菌進行周期監測,并定期采用生物指示劑測試。
       
      1.2 生物負載法
        通常來說不耐熱產品或物品的滅菌就不能使用過度殺滅法了。這就需要我們所建立的滅菌周期必須能恰當地殺滅微生物負載,但是不能導致不可接受的產品分解。這樣的滅菌周期的建立就有賴于研究產品上的微生物數量和耐熱能力。一旦微生物負載的數量和耐熱能力得以明確,就可以設計出一個能達到SAL小于10-6的滅菌周期。
        按CGMP規范生產的產品實際生物負載數量應該是很低的,每個包裝約在1~100CFU,對產品給予80~100℃下10~15分鐘熱休克,可以殺滅耐熱值低的微生物。例如:
      產品的生物負載測試中,測得:
      N0=102
      D121=1分鐘
      Z=10℃
        則達到無菌保證水平SAL小于10-6,NF=10-6,利用上面這些數值,可以計算出為達到致死率所需的FPHY和FBIO如下:
      F0=D121×(LogN0-Log NF)=8分鐘
        生物負載法需有實測產品活菌計數和耐熱性篩選程序。必須取得足夠的有關生物負載數據,亦建立歷史資料。對生物負載篩選次數的要求,取決于歷史資料的質量和變化情況,被滅菌產品的種類、生產工藝和滅菌工藝的類型等等。若生產環境發生了變化,應考慮對生物負載進行補充監測。
        對生物負載耐熱性的測定,可將含生物負載產品樣本在推薦滅菌工藝下作分級遞增暴露時間處理,然后進行無菌檢查試驗,以測定在不同的暴露時間內存活的菌量,或存在的陽性樣本比例。作為一種替代方法,生物負載微生物的耐熱性可通過分離和繁殖,隨后接種在產品上或適當載體上進行測定。不過,要注意繁殖會改變生物負載的抗性。此外,還應對常規生物負載的微生物耐熱性進行測定。
        就生物負載而論,具有濕熱高度耐熱性的微生物菌株有:生胞梭菌(Clostridium sporogenes),凝結芽孢桿菌(Becillus coagulans),枯草芽孢桿菌和嗜熱芽孢桿菌等。
        以生物負載法為依據的滅菌工藝,需經常進行微生物篩選,以測定與產品有關的生物負載數量和種類。在常規生產中,應從每一種生產設備中抽取具有代表性的產品樣本,并設計生物負載監測程序,對產品部件及生產中,包括環境和生產過程中,任何可明顯地影響生物負載地變化進行評定。
       
      2, 用于注射劑生產的輔助物料的滅菌工藝
        用于注射劑生產的部分輔助物料在生產過程中與藥品直接接觸,因此同樣需要滅菌。它們包括:過濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機械部件、清潔用品等等。一般通過與飽和蒸汽直接接觸而實現滅活,濕熱蒸汽的能量通過傳導或對流作用傳遞熱量。常用方法是建立能夠提供相同的最小滅菌保證水平的標準周期,再加上一定的安全系數,不管裝載物的內容是什么。
        對于這類物品,獲得可重復和可預測無菌保證的最大障礙是物品中潛在的空氣,所以適合的滅菌過程是先采用預真空過程,然后飽和蒸汽滅菌的方法。預真空過程的效果明顯優于重力置換過程。
        對于預真空滅菌程序,滅菌過程開始之前對裝載物的處理是很重要的。如果每次的真空度為0.1個大氣壓,那么每個脈沖將使滅菌器內的空氣減少90%或者1個對數單位??梢栽黾訛槿齻€真空脈沖(蒸汽注入高于大氣壓,以避免空氣進入滅菌腔室),使裝載物處于正常狀態。通過這個方法,空氣去除的效率會提高,平衡時間會縮短。
        典型的重力置換程序建立在如下的理論基礎上:腔室中的冷空氣重于進入的蒸汽并且將沉降到腔室的底部。蒸汽進入腔室的時候,空氣和冷凝液一起從腔室底部的蒸汽疏水閥排出。去除空氣過程的成功取決于對蒸汽疏水閥的準確操作和合適的蒸汽分布。蒸汽一般通過導流板或多孔管注入滅菌器腔室,如果蒸汽增加得過于迅速或者沒有合理分布,裝載物的頂部附近可能會產生氣穴,如果蒸汽增加得過于緩慢,空氣可能會被加熱而混入蒸汽中,從而使空氣去除更加困難。重力置換去除空氣的效率低于其他方法,不推薦用于空氣去除困難的物品。
        對于多孔/堅硬物品的滅菌,需要確定以下操作參數(但不僅限于此):
      滅菌程序階段 對參數的說明
      滅菌程序全部 外殼溫度/壓力 外殼溫度不能超過或者明顯低于滅菌器腔室的滅菌溫度。要控制溫度避免過度加熱或過度冷卻。
      監控探頭記錄探頭
       必須獨立,并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄滅菌程序全部的溫度壓力變化值
      加熱階段
       真空脈沖的次數、范圍和持續時間(若使用)
       用于多孔堅硬物品滅菌時的空氣去除
      正壓力脈沖的次數、范圍和持續時間(若使用)
       用于在滅菌程序開始之前控制裝載物
      腔室加熱
       對于飽和蒸汽的滅菌方法,可以根據溫度和壓力的變化設置報警點
      滅菌階段
       滅菌時間
       對每個滅菌程序都是重要的控制參數
      滅菌階段的溫度
       對每個滅菌程序都是重要的控制參數
      滅菌階段的腔室溫度波動
       對每個滅菌程序都是重要的控制參數
      值的累積
       對于滅菌器自帶的測量探頭,最小值的記錄有利于滅菌程序的評價
      冷卻階段
       干燥時間
       可以選擇加熱、真空等手段來干燥裝載物
      真空解除速率
       若需要,可以用來保護包裝或過濾器的完整性
      若最后采用噴淋水降溫,則必須監控噴淋水的質量。但是多孔/堅硬物質不適合采用噴淋水降溫,一般采用抽真空或夾套降溫。比如過濾器,膠塞,膠管,服裝,不銹鋼器皿,填充機械配件,清潔用品等等。
      對于滅菌裝載方式,需要注意以下幾點:
       裝載物的類型和結構要加以確認并記錄在案;Ø
       裝載物不能接觸到滅菌艙室內壁;Ø
       金屬箱表面與底座之間的接觸應減小到最低程度,通常使用有孔的支架,必要時也可以用可調節的支架;Ø
       為了便于空氣去除,冷凝水排出和蒸汽穿透,要明確地確定裝載物地方位并記錄在案;Ø
       質量大的裝載物應放置在滅菌器中較低的架子上,以盡量減少被冷凝水弄濕;Ø
      Ø控制滅菌器中物品的數量,如果裝載物的大小能夠改變,則需要確定最小和最大的裝載物,確認中間裝載物的合理插入法應包括最低負載中的最難滅菌物品;
       如果確認研究表明物品的位置不影響滅菌效果,那么裝載的形式可能是可變的;Ø
       裝載記錄可以作為操作人員的參考。Ø
       
      4, 滅菌驗證的方法
        滅菌過程的驗證和常規控制的相關內容包括滅菌設備的確認、滅菌工藝的驗證、包裝適用性、裝載試驗、空氣過濾器的檢查、蒸汽的質量及管理、真空檢查和再驗證周期等等內容。
      4.1 在蒸汽滅菌驗證進行之前,需要確認以下內容:
        蒸汽滅菌器制造商的質量保證、
        蒸汽滅菌器的檢查、安裝和性能確認、
        安裝于蒸汽滅菌器的空氣過濾器的泄漏試驗、
        空氣流速或流型試驗(若必需)、
        壓力或真空度測試、
        蒸汽質量測試(若必需)、
        生物指示劑(化學指示劑)的挑戰性試驗、
        不同裝載的驗證、
        升溫時間的控制(若必需)、
        保溫時間內的溫度波動范圍、
        對滅菌器進行熱分布/熱穿透測試儀器的校準,
        IQ/OQ/PQ的方案
        具備證實能夠進行IQ、OQ和PQ的所有內容并能對偏差進行處理及糾正的能力。
      4.2 一般來說:驗證(IQ/OQ/PQ)必須包含:
      4.2.1被測滅菌設備和公用系統的測試必須包含:
      1.1 滅菌設備供應商的評價;
      1.2 滅菌設備的容積、真空度、壓力以及泄漏率;
      1.3 用什么作為滅菌介質(如蒸汽、高壓空氣、過熱水等)并能證實有效;
      1.4 滅菌設備如有夾層、夾層與氣室之間的壓力與溫度保持在什么水平上是安全的;
      1.5 使用何種類型的過濾器?多長時間進行挑戰性試驗?
      1.6 使用何種類型的監測和控制傳感器?如何校正?是否符合相關規定?
      1.7 如滅菌設備中裝有蒸汽分流器,則必須消除系統運行安全的風險;
      1.8 時間、溫度、壓力、壓力消減速率的控制(若必需);
      1.9 空氣質量、水質量的控制以及報警(若必需);
      1.10 以上所有情況的變化是否評價再驗證的必要;
      4.2.2 對滅菌工藝的驗證必須包含:
      2.1 空載熱分布研究
      2.2 熱穿透研究
         每種裝載容器的每種裝載方式;
         每種方式的運行次數;
         每種方式的冷點是否確定;
      2.3 升溫、降溫速度對生產工藝、產品的影響;
      2.4 噴淋冷卻速度對被滅菌產品的影響;
      2.5 冷卻用水是否能有效地控制微生物;
      2.6 溫度測量系統是否提供每一個測點的打印數據;
      2.7 溫度測量系統是否每次運行都進行前后校正;
      2.8 溫度測量系統的校正是否符合相關規定;
      2.9 生物指示劑的使用:
         類型;
         來源;
         密度和D值;
         是否采用生物負載法?是否測試被滅菌產品的初始菌?
         如發生意外(陽性),如何處理;
      2.10 若出現熱穿透偏差如何處理;
      2.11 若必需,提供污染菌(微生物負載)的特性及鑒別;微生物負載的報警及采取措施的限度;生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩定性;污染菌與生物指示劑耐熱性的比較;微生物挑戰性試驗,用以證明在最短的滅菌周期內在最差條件下(如產品處在生物指示劑最難殺滅的位置或它屬于最難滅菌的產品或二者兼備的情況);
      2.12 對過度殺滅的風險分析及管理;
      2.13 滅菌后的干燥程序對滅菌效果的影響;
      2.14研究產品耐受性變更導致的滅菌工藝變化;
      2.15總體評價并指導最佳滅菌效果的裝載量;
      2.16 驗證及其相關項目的培訓
      4.2.3 對于滅菌工藝的驗證,應符合以下規定:
      1, 保溫時間內溫度波動應在±0.5℃~±1.0℃之內(環境溫度變化變化應盡可能?。?;
      2, 保溫時間內壓力波動應在±5Kpa之內(若必需);
      3, 滅菌工藝驗證包含最小裝載、飽和裝載和典型裝載三種;或者采用最大裝載,最小裝載和混合裝載的兼容性研究;
      4, 極限最低溫度與最大值相差不大于3K;
      5, 等效滅菌時間的偏差不大于15s(對最大的滅菌設備不大于30s);
      6, 空氣過濾器的流速應不大于0.13Kpa/min(若必需);
      7, 空氣移除速度的檢查(若必需,適合多孔/堅硬物質);
      8, 生物指示劑的布置;
      9, 若必需,則需測被滅菌物品的初始菌(微生物負載);
      10, 以冷點為控制溫度;即確認所有測點均達到滅菌溫度后才計算標準滅菌時間。
       
      5, 滅菌驗證形成的相關文件
      5.1 相關文件要點
        以下是對蒸汽滅菌器或蒸汽-濕熱滅菌工藝的相關驗證文件的分類,可以根據實際情況作出篩選,但必須評估相關內容是否完整:
        滅菌器制造商及其設備信息;
        滅菌器的安裝報告;
        首次滅菌的情況、所有操作及控制文件,包括儀表、閥門、報警裝置以及相關設施的校驗等;
        產品的安全耐受性研究報告
        真空度以及壓力保障措施的驗證
        泄漏率測試報告
        蒸汽、水、壓縮空氣等輔助系統的質量測試報告
        包含冷點、裝載分布、熱分布、熱穿透等項目研究的IQ、OQ、PQ方案及報告
        對驗證結果的總結和風險分析,提出裝載指導報告
        完整的操作記錄(也可以是表格)
        維護保養程序以及記錄,包含預防性維護、條件維護等內容
        任何變更、任何故障的處理報告
        培訓記錄以及效果評價報告
        再驗證周期的規定
        其他
      5.2 驗證文件要點
        滅菌參數與被滅菌物品特性的確認
        真空度(泄漏率)
        蒸汽滅菌的初始菌控制(滅菌前物品的生物負荷的數量)
        蒸汽滅菌中對于水、空氣過濾器等的要求
        產品的安全耐受值
        對過度殺滅的限制
        挑戰試驗
        再驗證周期
        新的滅菌工藝的開發
        驗證實施步驟
        偏差處理、風險分析以及驗證報告


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